Śmiertelnie groźne patogeny

Stosowanie antybiotyków, często bezzasadne i na dodatek o szerokim spektrum działania doprowadziło do pojawienia się groźnych patogenów niewrażliwych na leki. Kilkanaście lat temu można było kupić w aptece dobre i tanie antybiotyki. Przykładowo ampicylina, zalecana do zwalczania pałeczek Salmonella jest nieosiągalna na rynku farmaceutycznym. Dlaczego? Bo tania? Bo mało dochodowa dla farmaceutów? Pewnie tak. Lepiej zaaplikować pacjentowi droższe cefalosporyny, lepiej, bo pewniejsza skuteczność terapeutyczna, niż tania ampicylina. 
Alarmującym problemem jest również powszechne i nadmierne używanie antybiotyków nie tylko w medycynie, ale również rolnictwie i hodowli.
A szczepy bakteryjne są bardzo sprytne. By uniknąć zagłady potrafią wytwarzać szereg mechanizmów obronnych. Posiadają geny kodujące enzymy odpowiedzialne za unieszkodliwianie antybiotyków.
I tak np. pojawiły się gronkowce złociste oporne na meticylinę (MRSA), enterokoki oporne na wankomycynę (VRE), wielooporne Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter sp. oraz pałeczki Enterobacteriaceae, posiadające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) i karbapenemazy (MBL, KPC), Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę i makrolidy, a także na tzw. nowe fluorochinolony. Narasta tez oporność na cefalosporyny III generacji, antybiotyki „ostatniej szansy” (ceftriakson i cefotaksym), zwłaszcza w leczeniu zakażeń inwazyjnych. 

Wszystkie te szczepy bakteryjne, wysoce patogenne, dodatkowo posiadają szereg innych czynników zjadliwości.

Nowym wyzwaniem w dziedzinie medycyny okazały się szczepy oporne na wszystkie antybiotyki. Wykrywanie różnych rodzajów oporności bakterii na antybiotyki jest niezmiernie istotne, służy bowiem osiągnięciu celu klinicznego oraz monitorowaniu sytuacji epidemiologicznej.

Do takich patogenów alarmowych o bardzo dużej śmiertelności wytwarzające karbapenemazy KPC należą m. in. pałeczki Pseudomonas aeruginosa i pałeczki Klebsiella pneumoniae KPC+ oraz MBL+.

Obserwuje się rozprzestrzenianie się tych wieloopornych patogenów niezwykle łatwo w środowiskach szpitalnych.

KPC są β-laktamazami zdolnymi do hydrolizowania praktycznie wszystkich leków z grupy β-laktamów (penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karapenemy). Niebezpieczeństwo związane z szczepami KPC+ wynika stąd, że są one oporne na leki „ostatniej szansy”, za jakie uważane są karbapenemy (imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem). Enzymy KPC są słabo hamowane przez inhibitory β-laktamaz (kwas klawulanowy, sulbaktam, tazobaktam), wykazują oporność na połączenia inhibitorów β-laktamaz z β-laktamami. Obserwuje się in vitro wrażliwość tylko na gentamycynę, kolistynę i tigecyklinę. Czasami szczepy są wrażliwe na amikacynę. Efektywność działania powyższych antybiotyków nie została jednak udowodniona w badaniach klinicznych, ale z powodu braku innych opcji terapeutycznych są one stosowane 'na ratunek'.

W przypadku wyhodowania przez laboratorium szczepów KPC+ należy niezwłocznie je przesłać do potwierdzenia do Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds Lekowrażliwości Drobnoustrojów (KORLD). 
Niezwłocznie zgłosić wykrycie takiego szczepu na specjalnych formularzach do Inspekcji Sanitarnej celem wdrożenia procedury postępowania epidemiologicznego (m. in. określenie pochodzenia szczepu, źródła ogniska epidemicznego, badanie chorych i skolonizowanych nosicieli, monitorowanie zagrożenia).

Streptococcus pyogenes

Wg Bergey's Manual of Determinative Bacteriology wyd 9. paciorkowce dzielą się 4 grupy: I. Ropotwórcze, II. Jamy Ustnej, III. Beztlenowce, IV. Inne. 
Jednym z najgroźniejszych ludzkich patogenów jest paciorkowiec β-hemolizujący - Streptococcus pyogenes, który należy do I grupy. Jest typowym ziarenkowcem Gram (+), który wywołuje ostre zapalenie migdałków podniebiennych zwane anginą. Ten paciorkowiec grupy A, znany też, jako GAS wg WHO w wyniku poważnych infekcji rocznie zabija ok. pół miliona ludzi.

Ze względu na budowę ściany komórkowej zawierającej kwas hialuronidowy oraz inne składniki węglowodanowe,paciorkowce β – hemolizujące podzielono na grupy A, B, C, D, F, G. Podział na grupy stał się podstawą klasyfikacji wg Lancefielda.
W ścianie komórkowej paciorkowców znajdują się elementy -czynniki wirulencji GAS odpowiedzialne za jego inwazyjność takie, jak:

• białko M - białko powierzchniowe odpowiedzialne za adhezję na powierzchni komórek człowieka, ograniczające fagocytozę przez leukocyty wielojądrzaste i makrofagi gospodarza i zaburzające działanie dopełniacza. Wpływa na rozwój paciorkowcowego wstrząsu toksycznego.Może aktywować monocyty do produkcji cytokin pro-zapalnych.Białko M złożone jest z kilku domen, jedna z nich, zmienna różnicuje S. pyogenes na różne typy serologiczne.  S. pyogenes serotyp M1 i M3 powiązany jest z przypadkami zakażeń o charakterze epidemicznym, serotyp M18 za epidemie gorączki reumatycznej, a typ M28 powoduje gorączkę połogową [4].
• białko F1, F2, R28, kwas hialuronowy i kwas lipopteichowy (LTA)      - powodują adhezję bakterii do błony śluzowej gardła. LTA tworzy kompleks z białkiem M i białkami towarzyszącymi. Tych struktur powierzchniowych komórki, które odpowiadają za adhezję do pow. kom. człowieka jest co najmniej 17.
• SOF - to adhezyna apolipoproteinaza, tworzy agregaty lipidowe  w surowicy krwi, powodując jej zmętnienie.

Paciorkowiec produkuje różne substancje, których obecność w organizmie wpływa na przebieg kliniczny stanu zapalnego. Są to:

• toksyna erytrogenna - białko odpowiedzialne za immunosupresję limfocytów B, pobudzenie limfocytów T do produkcji cytokin, wystąpienie gorączki oraz toksycznego zespołu wstrząsowego. Szczepy GAS wytwarzają egzotoksyny pirogenne (Spes), są to zewnątrzkomórkowe białka  należące do toksyn pirogennych o właściwościach superantygenów (PTSAgs).Na dzień dzisiejszy znanych jest 11 superantygenów produkowanych przez GAS.Są to paciorkowcowe egzotoksyny pirogenne SpeA, SpeC, SpeEF, SpeG, SpeH, SpeI, SpeJ, SpeK, SpeL, SpeM, paciorkowcowa egzotoksyna mitogenna Z i paciorkowcowy superantygen SSA. Toksyna SpeA związana z STSS (paciorkowcowy zespół wstrząsu toksycznego)
• hemolizyny
• streptolizyna S i O - powodują rozpad granulocytów, trombocytów i erytrocytów
• streptokinazy A i B oraz DNA-zy - odpowiedzialne za ułatwienie rozprzestrzeniania się bakterii w tkankach i środowisku ropnym

Streptolizyna O oraz DNA-za B, będąc silnymi antygenami stymulującymi produkcję przeciwciał, są bardzo użytecznymi wskaźnikami zakażenia wywołanego przez paciorkowce.

Rozpoznanie paciorkowcowego zapalenia gardła można ustalić na podstawie obrazu klinicznego choroby, tzw. szybkiego testu lateksowego wykrywania antygenu paciorkowca z grupy A, wymazu bakteriologicznego z gardła oraz stwierdzenia narastania miana swoistych przeciwciał - ASO.[1].
Leczenie anginy paciorkowcowej powinno być poprzedzone wykonaniem posiewu bakteriologicznego wraz z określeniem antybiogramu. Lekami z wyboru są penicyliny, które stosujemy nie krócej niż 10 dni, aby zapobiec wystąpieniu powikłań. 
Mówi się, że ropna angina paciorkowcowa  leczona zbyt krótko lub nie leczona prawidłowo pozostawia po sobie tragiczne w skutkach powikłania. Paciorkowiec ropotwórczy liże stawy, kąsa serce.Późnym powikłaniem jest gorączka reumatyczna o podłożu autoimmunologicznym. Występuje ona u osób genetycznie predysponowanych, w wyniku ścisłego podobieństwa epitopów antygenowych paciorkowca i tkanek ludzkich. Ujawnia się po okresie bezobjawowym (średnio 3 tyg.), najczęściej jako zapalenie serca (carditis), stawów (polyarthritis) i/lub pląsawica mniejsza albo Sydenhama (chorea minor, chorea Sydenhami). [2].

strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z bacytracyną

Do identyfikacji Streptococcus pyogenes służy test z bacytracyną. Na podłoże Mueller-Hintona z dodatkiem 5% krwi baraniej posiewamy zawiesinę badanego szczepu paciorkowca β-hemolizującego i nakładamy krążek bibułowy SP nasycony bacytracyną (0,04j). Po 15 min preinkubacji umieszczamy na 18-24 h w temp. 35 st. C. Jeśli strefa zahamowania wzrostu wokół krążka z bacytracyną wynosi co najmniej 14 mm traktujemy szczep, jako Streptococcus pyogenes.

Lekowrażliwość dla Streptococcus pyogenes wykonana zgodnie z zaleceniami EUCAST 2011 na podłożu MH-F w temp 35 st. C.[3]

Wrażliwość na penicylinę oznacza wrażliwość na wszystkie antybiotyki β-laktamowe, na aminopenicyliny, cefalosporyny(głównie II generacji), karbapenemy.

Innymi antybiotykami stosowanymi w terapii anginy są makrolidy. Wynik  wrażliwości na erytromycynę oznacza wrażliwość na roksytromycynę, klarytromycynę i azytromycynę.

S. pyogenes typu iMLSB

Mechanizm oporności MLS_B typu indukcyjnego - test dwóch krążków

Gdy szczep wykazuje oporność na erytromycynę, lub śr. oporność, a wokół krążka z klindamycyną widoczna jest strefa w kształcie litery D -spłaszczenie od strony krążka z erytromycyną oznacza, że szczep wykazuje oporność  MLS_B typu indukcyjnego. Nie powinno się stosować makrolidów, linkosamidów i streptogramin B.W takim przypadku należy raportować oporność na klindamycynę

β-hemolizujący Streptococcus pyogenes 

Mechanizmy opornosci na makrolidy

***

Ostre schorzenia infekcyjne nosa i gardła [5].

Uważa się, że bakteryjne zapalenie błony śluzowej nosa i zatok jest efektem nadkażenia i jest poprzedzone zakażeniem wirusowym. Na podstawie europejskich wytycznych ostre niewirusowe zapalenie zatok przynosowych jest zdefiniowane jako nasilenie się dolegliwości po 5 dniach trwania choroby lub utrzymywanie się ich powyżej 10 dni i całkowitym czasie trwania < 12 tygodni. Najczęstszymi patogenami bakteryjnego zapalenia w obrębie nosa i zatok są: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis, rzadziej Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus. Florę beztlenową stwierdza się w przewlekłym zapaleniu błony śluzowej nosa i zatok oraz w zapaleniu zatok związanym z powikłaniem zakażenia zębopochodnego, natomiast etiologię grzybiczą – u chorych z zaburzeniami odporności, poddanych immunosupresji. 

Termin „angina” został wprowadzony już przez Hipokratesa jako określenie na ból gardła. Obecnie jako anginę definiuje się ostry stan zapalny w obrębie tkanki chłonnej gardła. Ze względu na umiejscowienie zakażenia można wyróżnić zapalenie migdałków podniebiennych (występuje najczęściej), migdałka gardłowego, migdałków językowych, pasm bocznych (po usunięciu migdałków podniebiennych) oraz migdałków trąbkowych (głównie u dzieci).

Czynnikiem etiologicznym anginy w ok. 70-90% są wirusy Corona, Adeno, Rhino, Coxackie, grypy i paragrypy. Bakterie wywołują anginy w 10-30% przypadków i są to głównie Streptococcus β hemolizujący grupy A, rzadziej Streptococcus pneumoniae, Staphylooccus aureus, Moraxella catarhallis, Klebsiella pneumoniae i Haemophilus influenzae. Grzybicze zapalenia migdałków są wywoływane przede wszystkim przez Candida sp. i występują u chorych o obniżonej odporności oraz jako powikłanie po podawaniu leków immunosupresyjnych.

Angina z ropnym wysiękiem

Najczęściej (szacuje się, że nawet w 90%) jest wywołana przez Streptococcus β hemolizujący grupy A, znacznie rzadziej przez pozostałe patogeny (wymienione wyżej) i obejmuje zapalenie migdałków podniebiennych. Choroba może pojawić się jako pierwotne zakażenie bakteryjne lub jako nadkażenie po wcześniejszej infekcji wirusowej. Objawy pojawiają się nagle i narastają w okresie kilku godzin. Ból gardła jest objawem dominującym, szybko nasila się, powoduje problemy z połykaniem; jest najsilniejszy w drugiej dobie zakażenia, może promieniować do ucha i powodować otalgię. Jeżeli infekcji towarzyszy obrzęk podniebienia i otaczających tkanek miękkich, mowa może stać się niewyraźna.

Objawom miejscowym zakażenia gardła towarzyszy wysoka gorączka, ogólne osłabienie, dreszcze i ból głowy. W przypadku pierwotnej infekcji bakteryjnej nie występuje katar, kaszel, chrypka czy zapalenie spojówek. Badaniem przedmiotowym stwierdza się cechy stanu zapalnego na migdałkach podniebiennych (obrzęk, zaczerwienienie) wraz z białymi, początkowo punktowymi, a w późniejszym okresie zlewnymi nalotami.

Objawy są symetryczne!!! (asymetria powinna budzić niepokój onkologiczny!!!, podejrzenie ropnia okołomigdałkowego lub rzadko występującej anginy Plaut-Vincenta). Ponadto występuje bolesne powiększenie węzłów chłonnych szyi (podżuchwowe, za kątem żuchwy, karkowe).

Rozpoznanie opiera się na danych klinicznych. Określanie poziomu ASO (antystreptolizyny) ma wartość diagnostyczną dopiero po wykazaniu 4-krotnego wzrostu tego poziomu w czasie 2-4 tygodni, jednak podanie antybiotyku może zahamować syntezę przeciwciał. 

Posiew pobrany z tylnej ściany gardła i migdałków podniebiennych jest najważniejszym badaniem diagnostycznym w przebiegu anginy. Obecnie w diagnostyce zakażeń gardła stosuje się testy lateksowe, jednak mają one niedostateczną czułość i na ich podstawie nie można wykluczyć zakażenia.

Miejscowe powikłania anginy:

1. zapalny naciek tkanek otaczających migdałek podniebienny
2. ropień okołomigdałkowy
3. ropień i ropowica przestrzeni przygardłowej
4. ropowica dna jamy ustnej
5. zakrzepica żyły szyjnej wewnętrznej

Ogólne powikłania anginy:

1. posocznica
2. gorączka reumatyczna
3. kłębuszkowe zapalenie nerek
4. zapalenie wielostawowe

Według teorii molekularnej mimikry bakterie czy inne czynniki przypominają (imitują) komórki naszego organizmu, są to tzw. „antygeny własne”.

W czasie infekcji czynnik infekujący jest rozpoznawany, jako substancja obca i atakowany przez układ immunologiczny. Jest to sposób na wyeliminowanie infekcji, ale zdarza się, że układ immunologiczny atakuje proteinę czynnika infekującego, która przypomina komórki własnego organizmu. Może to prowadzić do reakcji krzyżowej i na skutek pomyłkowej identyfikacji zaatakowane są „antygeny własne”, a w konsekwencji zostaje zapoczątkowany proces autoimmunologiczny.

Przykładem jest infekcja Streptococcus pyogenes (paciorkowiec ropny). Czasami zdarza się, szczególnie w przypadkach nieleczonych antybiotykami, że 2-3 tygodnie po przechorowaniu organizm zaczyna produkować przeciwciała skierowane przeciwko paciorkowcowi.

Niefortunnie dla nas, komponent bakteryjnej ściany komórkowej antygenowo przypomina komórki ludzkich zastawek serca i błony maziowej stawów. W konsekwencji, na skutek pomyłkowej identyfikacji, układ immunologiczny atakuje stawy i zastawki serca. Może to doprowadzić do ciężkich powikłań wymagających przeszczepu zastawek, a nawet do śmierci.

Płonica (szkarlatyna)

Jest obecnie rzadką chorobą wywołaną przez paciorkowce grupy A, produkujące toksyny erytrogenne. Chorują głównie dzieci. Choroba wylęga się krótko – od 12 godzin do 4 dni. W początkowym okresie choroby główne dolegliwości dotyczą bólów gardła, problemów z połykaniem czy bólów głowy. W badaniu przedmiotowym migdałki są pokryte szarym nalotem. Dla szkarlatyny charakterystyczne jest purpurowe zabarwienie języka z dobrze widocznymi brodawkami (tzw. język malinowy lub truskawkowy). Mogą być widoczne wybroczyny (czerwone plamy) na błonie śluzowej podniebienia. Towarzyszyć temu mogą tkliwe (bolesne przy dotyku), powiększone węzły chłonne szyjne przednie. Nie występuje kaszel ani katar.

W drugiej dobie trwania choroby na skórze pojawia się wysypka płonicza w górnej części ciała, w zgięciach i zagłębieniach skóry (objaw Pasti), pomiędzy łopatkami, na szyi, na twarzy (oprócz wolego trójkąta miedzy fałdami policzkowymi – trójkąt Fiłatowa). Typowe dla płonicy jest pojawienie się drobnego złuszczania skóry. Po około 7 dniach łuszczy się skóra twarzy, po 2 tygodniach skóra tułowia, a po 3 tygodniach skóra dłoni i stóp. Łuszczenie się skóry może się utrzymywać przez kilka tygodni.

Lekiem z wyboru w szkarlatynie jest penicylina. 

W przebiegu szkarlatyny mogą wystąpić powikłania podobne jak w anginie paciorkowcowej.

Na płonicę można zachorować trzy razy (są trzy typy toksyny bakteryjnej). Przechorowanie uodparnia na dany typ toksyny. Nie chorują niemowlęta.

Nie ma szczepionki chroniącej przed zachorowaniem na szkarlatynę. Jedynym sposobem zapobiegania jest unikanie kontaktu z osobami chorymi. Chorzy powinni być izolowani przez 24 godziny od rozpoczęcia leczenia właściwym antybiotykiem.

Śmiertelność w nieleczonej płonicy wynosi 15–20%. W płonicy niepowikłanej rokowanie jest dobre. [5].

Literatura:

1. Zapalenie gardła - czynniki etiologiczne, patomechanizm i leczenie 

Dr med. Jerzy Tomik, lek. med. Maria Faustyniak-Modrzejewska

Katedra i Klinika Otolaryngologii CM UJ w Krakowie
2.  Grażyna Gutowska-Grzegorczyk. Polskie Towarzystwo Reumatologiczne
3. Europejski Komitet ds oznaczania lekowrażliwości EUCAST z 2011r
4. Postępy Mikrobiologii. 2012, 51, 1, 3-15

5. Ostre schorzenia infekcyjne nosa i gardła 

https://www.esculap.com/publication/128313/ostre-schorzenia-infekcyjne-nosa-i-garda